Immundefizienz und Autoimm

[buban (Archiv)]

Forscher aus Deutschland und England haben gemeinsam einen neuen Gendefekt gefunden, der zu lebensbedrohlichen Autoimmunerkrankungen des Darmes, der Lunge und anderer Organen führt.



Die Entdeckung gelang einer Forschergruppe unter der Leitung von Prof. Dr. Bodo Grimbacher, Wissenschaftlicher Direktor am Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) des Universitätsklinikums Freiburg, gelang in Kooperation mit David Samson und Lucy Walker, zwei führenden Immunologen am Royal Free Hospital des University College London (UCL) und wurde gerade im Journal Nature Medicine veröffentlicht.



Die Forscher haben einen neuen Gendefekt bei insgesamt 14 Patienten mit einem angeborenen Immundefekt entdeckt. Die Patienten stammen aus sechs Familien. Neben schweren Infektionen in den oberen und unteren Atemwegen litten die meisten Patienten in diesen Familien an lebensbedrohlichen Autoimmunerkrankungen des Darmes, der Lunge und anderer Organe. Nun konnten die Forscher zeigen, dass Mutationen in einem Gen namens CTLA4 für die Entstehung dieser Erkrankung verantwortlich sind. CTLA4 ist ein wichtiges Werkzeug sogenannter regulatorischer T Zellen, die eine Entgleisung der Immunantwort hin zu einer Überreaktion und eine dadurch bedingte Zerstörung körpereigenen Gewebes verhindern. In den Patienten ist eine von zwei Kopien dieses wichtigen Gens zerstört. Von dem verbliebenen gesunden Gen kann aber nicht genug CTLA4 hergestellt werden, um die Funktion der regulatorischen T Zellen zu gewährleisten. Da diese ihre Arbeit nicht ausführen können, kommt es bei den Patienten zur Entstehung von Autoimmunerkrankungen. Die Fehlregulierung des Immunsystems geht soweit, dass Krankheitserreger nicht mehr effizient bekämpft werden können, es resultiert Infektanfälligkeit, ein angeborener Immundefekt.



Die genetischen Ursachen für angeborene Immundefekte sind in den meisten Fällen (60 bis 70 Prozent) noch unbekannt. Aufgrund der hohen Häufigkeit der Mutationen in der bisher kleinen Kohorte von 70 Patienten, die untersucht wurden, sowie der Tatsache, dass nur eine Mutation ausreicht, um die Erkrankung auszulösen (autosomal-dominant), rechnen die Ärzte und Wissenschaftler aber damit, in nächster Zeit bei vielen immunologisch Erkrankten diesen speziellen Gendefekt zu diagnostizieren.



Somit liegt die Vermutung nahe, dass diese sehr seltene erbliche Genmutation weitaus häufiger vorkommt als bisher angenommen. Für die Wissenschaft bedeutet diese Entdeckung einen elementaren Baustein zum weiteren Verständnis von Immundefekten und Autoimmunerkrankungen. Sie bildet darüber hinaus die Grundlage, um für Patienten eine zielgerichtete Therapieform zu entwickeln. Immundefekte sollen damit zukünftig effektiver behandelt werden können. Auch für Patienten, die sich bereits in Behandlung befinden, gibt es neue Hoffnung: ein bereits in der Rheumatherapie eingesetztes CTLA4 Medikament, für das die Krankenkassen bisher keine Kosten übernahmen, könnte nun durch den von den Forschern erbrachten Nachweis den Patienten helfen.

[S. (Archiv)]

Dem sind sie in der Vaskulitis-Forschung schon seit einiger Zeit auf der Spur: siehe:



http://eprints.ucl.ac.uk/79595/



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21553055

[buban (Archiv)]

Einen Erreger erkennen und ihn dann wirksam bekämpfen, das gehört mit Sicherheit zu den komplexesten und ausgeklügeltsten Vorgängen, die der menschliche Körper in der Evolution entwickelt hat. Leiden Menschen an einer Immundefizienz oder einer Autoimmunerkrankung, so könnte es sein, dass hier ein Gendefekt zugrunde liegt. Die Wissenschaftler Desirée Schubert und Prof. Dr. Bodo Grimbacher vom Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) am Universitätsklinikum Freiburg stellten gemeinsam mit Londoner Immunologen fest, dass eine kleine Mutation im Gen CTLA4 ausreicht, um das gesamte Abwehrsystem stark zu beeinträchtigen. Denn verschiedenartige Zellen mit Schlüsselfunktionen sind davon betroffen.



Zu sehen ist eine junge Frau, die in in die Kamera lächelt.

Desirée Schubert aus der AG von Prof. Dr. Bodo Grimbacher ist der Funktion des CTLA4-Rezeptors auf der Spur. (© Desiree Schubert, privat.)

Während die Atemwege von einer schweren Infektion geplagt sind, greift das Immunsystem eigene Organe wie Darm oder Lunge an - beides Szenarien, die lebensbedrohliche Ausmaße annehmen können, wenn die hochkomplexen immunbiologischen Vorgänge nicht mehr funktionieren. Die verantwortungsvolle Aufgabe unseres Abwehrsystems ist, es nicht so weit kommen zu lassen. Es muss Erreger oder veränderte Körperzellen erkennen, um eine wirksame Bekämpfung einzuleiten.



Schon 1976 zeigten die Immunologen Rolf Zinkernagel und Peter Doherty, dass T-Zellen nur aktiviert werden, wenn das auslösende Antigen von bestimmten Zellen auf ihrer Oberfläche am MHC (Major Histocompatibility Complex) präsentiert wird. Damit prägten die Forscher den Begriff der MHC-Restriktion. Das bedeutet: Der Störfaktor, ob Virus oder Krebszelle, muss auch als solcher erkannt werden. Die antigenpräsentierende Zelle liefert somit das erste Signal, das benötigt wird, um eine Immunantwort einzuleiten. Durch Bindung des MHC mit dem Antigen an den T-Zellrezeptor (TCR) einer konventionellen T-Zelle findet die Erkennung statt. Als zweites kostimulierendes Signal wirkt der Kontakt der Proteine CD80 und CD86 auf der antigenpräsentierenden Zelle mit dem Rezeptor CD28 der T-Zelle. Die Bindung an CD28 verstärkt die T-Zell-Reifung zur Helferzelle oder zytotoxischen T-Zelle und befähigt T-Zellen, B-Zellen zu aktivieren. Anders ausgedrückt senkt die kostimulierende CD28-Bindung die Schwelle für eine effektive T-Zell-Aktivierung.



Regulatorische T-Zellen kontrollieren Immunantwort und Selbsttoleranz

Die Intensität einer Immunantwort muss permanent überprüft werden. Denn sie muss einerseits gewährleisten, dass veränderte Körperzellen und Pathogene vernichtet werden, und andererseits gleichzeitig eine Autoimmunreaktion gegen eigene Gewebe unterdrücken. Dies ist die Mission der regulatorischen T-Zellen, die in der Lage sind, die Aktivität anderer T-Zellen zu unterdrücken. „Auch eine Reaktion gegen ein Pathogen ist irgendwann beendet, und dann muss die Immunantwort wieder heruntergefahren werden“, erläutert Desirée Schubert vom Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) der Universitätsklinik Freiburg. Im Rahmen ihrer Doktorarbeit untersucht sie in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Bodo Grimbacher, welche genetischen Auslöser für das Auftreten von Immunerkrankungen verantwortlich sein können. Dabei beleuchtet sie einen sehr wichtigen inhibitorischen Rezeptor auf der Zelloberfläche regulatorischer T-Zellen näher, den CTLA4 (cytotoxic t-lymphocyte-associated antigen 4). Dieser greift massiv in das Geschehen ein: „CTLA4 bindet über die kostimulierenden Moleküle CD80 und CD86 an die antigenpräsentierende Zelle und entfernt diese von deren Oberfläche“, erklärt Schubert, „die Moleküle werden dann per Transendozytose in die regulatorische Zelle aufgenommen und hier abgebaut.“ Die Folge ist ein niedrigerer Level der Korezeptoren auf der antigenpräsentierenden Zelle. „Dadurch sind die antigenpräsentierenden Zellen nicht mehr in der Lage, konventionelle T-Zellen zu stimulieren, das Aktivierungssignal geht verloren und die Immunantwort wird beendet“, sagt Schubert. Insofern ist dies ein wesentlicher Prozess, um eine Immunreaktion zu verhindern oder zu stoppen.

CTLA4 als wichtiges Werkzeug des Immunsystems

Zu sehen ist ein Schema, wie die Aktivierung von T-Zellen mit und ohne CTLA4 abläuft

Zu sehen ist ein Schema, wie die Aktivierung von T-Zellen mit und ohne CTLA4 abläuft a) Antigenpräsentierende Zellen (APZ) aktivieren konventionelle T-Zellen (Tkonv); b) Regulatorische T-Zellen sorgen dafür, dass die kostimulierenden Moleküle von der antigenpräsentierenden Zelle entfernt und transendozytiert werden. (© Desirée Schubert, CCI, Universitätsklinikum Freiburg)

Erkennungsproteine von anderen Zellen stehlen und anschließend Rezeptor und Ligand internalisieren - ein spezielles Konzept, findet Schubert. Aber eines, das funktioniert. Denn die Affinität von CTLA4 zu CD80 und CD86 ist deutlich höher als die von CD28. Im Wettstreit der entgegengesetzten Immunregulatoren um die Bindung an CD80 und CD86 gewinnt der hemmende Spieler CTLA4 gegenüber dem kostimulierenden CD28, und so wird die andere Bindung einfach verdrängt. Infolgedessen kann die Aktivierung der T-Zellen nicht mehr geleistet werden, die für eine Aufrechterhaltung der Immunantwort notwendig ist.



Wird der negative Regulator in Mäusen genetisch ausgeknockt, hat dies zur Folge, dass die T-Zell-Aktivität stark erhöht ist. Es kommt zu einer überschießenden Lymphozytenproduktion, wobei die weißen Blutzellen sämtliche Gewebe infiltrieren. Diese Überaktivierung des Immunsystems führt zu einer fatalen Autoimmunerkrankung, an der die Mäuse drei Wochen nach der Geburt sterben. „Bei einem überaktiven Immunsystem könnte man denken, dass es wenigstens die Pathogene ordentlich bekämpfen kann“, bemerkt Schubert, „aber das kann es auch nicht.“ Die überaktivierten T-Zellen können etwa virale Erreger nicht in Schach halten. Und da T-Zellen auch den zweiten Arm der spezifischen Immunabwehr, die B-Zellen, unterstützen, die für die Abwehr bakterieller Erreger wichtig sind, erwartet man laut Schubert auch hier einen Effekt.

Von Menschen und Mäusen

Schubert und Grimbacher analysierten Patienten mit ähnlichen klinischen Symptomen und fanden bei 14 Individuen aus sechs Familien heterozygote dominante Punktmutationen im CTLA4-Gen. Während die regulatorischen T-Zellen in ihrer Anzahl erhöht waren, schien ihre suppressive Funktion - Bindung an CD80 und CD86 sowie Transendozytose - stark beeinträchtigt zu sein. Zwar ist das Krankheitsbild recht variabel, aber neben einer Infiltration verschiedener Organe durch die Lymphozyten sind beim Großteil der untersuchten Patienten ein Verlust der B-Zellen mit einhergehendem Antikörpermangel, Infekte der Lunge und der oberen Atemwege sowie eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung einheitlich feststellbar. Nun erwarten die Forscher, dass dieser seltene Gendefekt bei verschiedenartigen Immunerkrank