Robert J Stevens (1), David Carruthers (2), Stephen P Young (1), John Townend (1), Paul A Bacon (1)
(1)= Universitiy of Birmingham, UK, Birmingham, United Kingdom; (2) City Hospital, Birmingham, United Kingdom
Hintergrund
Das vaskuläre Endothel ist das Hauptangriffsziel bei der lokalen Schädigung bei Vaskulitis. Wir haben vorangehend die Hypothese aufgestellt, dass eine persistierende Endothelzelldysfunktion (EZD) aufgrund einer Zerstörung auf Basis der lokalen Schädigung der auslösende Faktor für die beschleunigten arteriosklerotischen Prozesse bei der rheumatoiden Arthritis (RA) sein könnte. Wir haben dann festgestellt, dass eine diffuse EZD, die lokal nicht auf das Entzündungsgebiet beschränkt ist, bei vielen Unterformen einer primären systemischen nekrotisierenden Vaskulitis (pSNV) auftritt, mehr als ein Gefäßbett betrifft und andere Mechanismen als die der primären Entzündung aufweist 1,2. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Reversibilität der endothelialen Dysfunktion, um zu prüfen, ob es sich hierbei wirkich um eine Zerstörung handelt. TNF-alpha spielt eine Schlüsselrolle bei der immunvermittelten Entzündung im Rahmen der RA, der Vaskulitis und der Arteriosklerose und kann auch eine Endothelzellschädigung hervorrufen. Hier untersuchen wir die Effekte des TNF-alpha auf die endotheliale Dysfunktion.
Methodik
Die Endothelfunktion im Anschluss an eine Therapie der pSNV wurde über ien Lase-Doppler-Flowmetrie geprüft, bei der in der Mikrozirkulation der Haut die Veränderung vom Grundfluss zum Maximalfluss bestimmt wird. Dieser Maximalfluss wird über die lokale Applikation des endothelabhängigen Vasodilators Acetylcholin (transkutane Applikation bei schwacher elektrischer Ladung, Iontophorese) provoziert. Es wurden Serienuntersuchungen vor der Infusion sowie 1, 2, 5 und 14 Tage nach der Infusion durchgeführt. Alle anderen Medikamente wurden während dieser Beobachtungsdauer nicht verändert.
Ergebnisse
Wir untersuchten eine Gesamtzahl von 10 Infusionen von Infliximab in der Dosierung von 5 mg/kg KG, die bei 3 Patienten mit pSNV als Bestandteil einer Induktionstherapie bei aktivem Aufflammen der Erkrankung verabreicht wurden (weniger als 4 Infusionen pro Patient, Ergebnisse siehe Tabelle). Eine einzelne Infusion führte nach maximakl 48 Stunden zu einer raschen Verbesserung des Blutflusses in der Haut, die sich über einen Zeitraum von 2 Wochen wieder auf das ursprüngliche Niveau zurückbildete. Dieses Ergebnismuster verblieb bei den Patienten, die mit 3 aufeinanderfolgenden Infliximab-Infusionen behandelt wurden, gleich. Im Vergleich dazu führte die Stoßtherapie mit 5 Stößen von Cyclophosphamid (15 mg/kg) plus Methylprednisolon (10 mg/kg) bei 3 anderen Patienten nicht zu einer signifikanten Response. (Tabelle: Änderungen der endothelialen Funktion nach der Therapie).
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Tag |
1 |
2 |
5 |
14 |
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Infliximab |
+3,0 (+ 0,9)* |
+3,4 ( +1,1)** |
+2,0 (+1,1) |
+0,5 (+0,6) |
|
Cyc/Mepred |
-3,0 (+2,0) |
-3,3(+0,8) |
-5,4 (+3,8) |
-2,6 (+3,8) |
Die Ergebnisse sind als Mittelwert (+ Standardfehler der Mittelwerte) der Differenz (Delta) der endothelialen Funktion in Bezug auf de werte vor der Infusion angegeben. Die Signifikanz im Vergleich zu den Werten vor der Infusion wurde mit dem Wilcoxon-Vorzeichen-Test geprüft.
Schlussfolgerung
Diese Ergebnisse sind der erste Hinweis darauf, dass Infliximab in vivo bei der primären systemischen nekrotisierenden Vaskulitis die endotheliale Funktion beeinflussen kann. Diese Beobachtung befürwortet die zusätzliche Aufnahme von TNF-alpha-Antagonisten in die therapeutischen Regimes. Der rasche positive Effekt von Infliximab veranschaulicht die Relevanz von TNF-alpha bei den Prozessen der diffusen endothelialen Dysfunktion, wie sie bei der primären systemischen nekrotisierenden Vaskulitis beobachtet werden kann. Die Auswirkungen einer Anti-TNF-alpha-Therapie auf die Endothelfunktion bei der rheumatoiden Arthritis werden gegenwärtig untersucht.
1. Raza K et al; Circulation 2000; 2. Filer A et al; in press 2002
Arthritis Rheum (2002) Vol. 46 No. 9 (Suppl.) [Übersetzung]